Prof. Dr. Robert Theiler

Newletter 69

Hintergrund: Arthrosen der grossen Gelenke wie Hüft und Knie führen zu Schmerzen und Behinderung. Dabei spielen chronische Entzündungen eine wichtige Rolle. Es ist nicht klar, ob entzündungshemmende Medikamente wie Colchicine den Verlauf dieser Gelenkerkrankung positiv beeinflussen können.

Ziel: In dieser retrospektiven Subanalyse sollte die Hypothese getestet werden, ob die Patienten mit einer Colchicintherapie später eine Hüft- oder Kniegelenksersatzoperation erhalten als eine Placebogruppe.

Methode: Die Daten von 5522 Patienten, die an einer kardiovaskulären Studie teilnahmen, wurden analysiert. Die Studie wurde an 43 Zentren in Australien und Holland durchgeführt. Die Interventionsgruppe erhielt 0.5mg Colchicine pro Tag und die Vergleichsgruppe ein Placebo. Der Zeitpunkt bis zur ersten Gelenksersatzoperation in der Nachbeobachtunszeit wurde ausgewertet. Es wurde eine Intention to treat Analyse vorgenommen.

Resultate: 2762 Patienten erhielten Colchicine und 2760 Patienten erhielten ein Placebo während einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 28.6 Monaten. Während der Studie wurde bei 68 Patienten (2.5%) in der Colchicinegruppe und bei 97 Patienten in der Placebogruppe eine Hüft- oder Knieprothese eingesetzt, (Inzidenzrate 0.9 vs 1.3 auf 100 Patientenjahre; Differenz der Inzidenzrate -0.4 (95% CI -0.74 bis -0.06) auf 100 Personenjahre, hazard ratio 0.69 (CI 0.51 bis 0.95). 

In einer Sensitivitätsanalyse wurden die gleichen Resultate errechnet bei Ausschluss von Patienten mit Gicht sowie bei Patienten , bei denen in den ersten 3-6 Monaten ab Baseline eine Gelenksersatzoperation vorgenommen wurde. 

Als Einschränkung ist anzufügen, dass die Hauptstudie nicht als Arthrose-Studie geplant war und dass keine Daten zu spezifischen arthroserelevanten Endpunkten gesammelt wurden (1).

Schlussfolgerung: In dieser exploratorischen Analyse ergaben sich wichtige Signale , dass der Einsatz einer täglichen Dosis des pflanzlichen Entzündungshemmers Colchicine 0.5mg mit einer verringerten Inzidenz von Hüft- und Knieersatzoperationen verbunden war. Es besteht ein dringender Bedarf in weiteren randomisierten, placebokontrollierten Arthrose-Studien diesen günstigen Effekt zu untersuchen. Leider haben die grossen Pharmafirmen keine Motivation mit günstigen nicht patentierbaren Präparaten weitere Studien durchzuführen.

1. Heijman M et al. Association of Low Dose Colchicine with Incidence of Knee- and Hipreplacements: Exploratory Analyses From a Randomized, Controlled, Double-Blind Trial; Ann Intern Med 2023 June 176 (6): 737-742

Newsletter 68

Hintergrund: Sehr tiefe Vitamin D Konzentrationen im Serum sind mit einem erhöhten Frakturrisiko verbunden. Es ist jedoch unklar, ob die Vitamin D Supplementation die Frakturhäufigkeit verhindern kann und ob eine Bolus-Verabreichung von Vitamin D sogar schädlich sein kann, da es die Sturzhäufigkeit erhöht. 

Ziel: Das Ziel dieser Studie war es ältere Personen in Australien mit monatlichen Bolus-Dosen von 60’000 IU Vitamin D3 (entspricht 2000 IU pro Tag) bis zu 5 Jahren zu beobachten und die Frakturrate zu dokumentieren.

Methode: Die Forscher führten eine population based, doppel-blind, randomisierte, placebo-kontrollierte Studie mit oralem VitaminD3 durch mit einer monatlichen Bolus-Dosis von 60’000 Einheiten Vitamin D3 bei Personen im Alter von 60-84 Jahren. Die 21315 Personen wurden entweder der VitaminD3 Gruppe oder der Placebo-Gruppe zugeteilt. Die Frakturen wurden mit administrativen Gesundheitsdaten abgeglichen und verifiziert. Der Haupt-Endpunkt war die Anzahl totaler Frakturen. Zusätzliche Endpunkte waren nicht-vertebrale, major-osteoporotic Frakturen (Hüfte, Handgelenk, Oberarm, Wirbelsäule). Patienten ohne klar dokumentierten Gesundheitsdaten wurden ausgeschlossen (n=989, 4.6%) . Geschätzte Hazard Ratios (HR) und 95% Konfidenz-Intervalle wurden mit flexiblen parametrischen Survival Models berechnet.

Resultate: Zwischen Februar 2014 und Juni 2015 wurden 21315 Teilnehmer rekrutiert. Für die Analyse wurden 20326 Teilnehmer eingeschlossen (vitamin D 10154 (50%) und Placebo 10172 (50%), 45,7% waren Frauen und das Durchschnittsalter war 69.3 Jahre +/- 5. Während einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5.1 Jahren hatten 568 Teilnehmer in der Vitamin D Gruppe (5.6%) und 603 (5.9%) in der Placebo Gruppe eine oder mehrere Frakturen. Es gab jedoch keinen Effekt auf das Frakturrisiko (HR 0.94, 95% CI 0.85-1.06) und die Beziehung zwischen Randomisierungsgruppe und Einschlusszeit war nicht signifikant (p=0.14). Allerdings liess sich beobachten, dass die HR für totale Frakturen mit steigender Nachbeobachtunszeit abnahm. Die totale HR für non-vertebrale, major-osteoporose und Hüftfrakturen waren 0.96 (95% CI 0.85-1.08), 1.00 (0.85-1.18) und 1.11 (0.86-1.45)  (1).

Schlussfolgerung: Diese Daten weisen darauf hin, dass die Langzeitsupplementation mit Vitamin D die Inzidenz von osteoporotischen Frakturen reduzieren könnte. Ein Bolus-Supplementation hatte in dieser Studie offenbar keinen negativen Effekt. Die Experten in der Schweiz empfehlen immer noch die tägliche Gabe von Vitamin D mit mindestens 800 IU und keine Bolus-Gabe.

1. Waterhouse M et al. The effect of monthly vitamin D supplementation on fractures:

A tertiary outcome from the  population-based, double-blind, randomized, placebo-controlled D Health trial, Lancet Diabetes Endocrinol 2023 May; 11 (5): 324-332

Newsletter 67

Hintergrund: Der mediterrane Lifestyle kann die Entwicklung eines metabolischen Syndromes positiv beeinflussen. Der mediterrane Lifestyle besteht in einer mediterranen Diät, genügend Schlaf, regelmässige körperliche Aktivität und eine ausgeglichene soziale Interaktion. Dieser Lifestyle kann mit einem Index abgeschätzt werden. Eine spanische Forschungsgruppe untersuchte, ob dieser Faktor prospektiv einen positiven Einfluss ausübt bei Patienten mit einer kardiovaskulären Erkrankung und die Entwicklung eines metabolischen Syndromes günstig beeinflussen kann.

Methode: Die kardiovaskuläre Interventionsstudie (Cardioprev) untersuchte den Einfluss von Olivenöl und einer mediterranen Diät im Vergleich zu einer fettarmen Diät bei 1002 Patienten. Der mediterrane Lifestyle Index (Medlife) wurde eingesetzt um die sogenannte Adherence zu Beginn der Studie und nach 5 Jahren bei 851 Patienten in der Cardioprev Studie zu messen. Die Studienteilnehmer wurden gemäss diesem Index in 3 Gruppen eingeteilt nämlich hohe Adherence (>13 Punkte), mittlere Adherence (12-13 Punkte) und tiefe Adherence (<12 Punkte). Statistik: Multivariable logistic Regressions-Modelle wurden eingesetzt um den Zusammenhang zwischen dem Medlife Adherence und der Entwicklung eines metabolischen Syndroms zu untersuchen.

Resultate: Während der 5 jährigen Nachbeobachtungszeit entwickelten Patienten mit einer hohen Adherence zum Medlife Index ein tieferes Risiko zur Entwicklung eines metabolischen Syndroms. (OR 0.37, CI 95% 0.19 – 0.75, p<0.01 ) und eine höhere Wahrscheinlichkeit ein schon bestehendes metabolisches Syndrom rückgängig zu machen (OR 2.08, CI95% 1.11-3.91). Jede Erhöhung eines Punktes auf dem Medlife Index war mit einem 24% Risiko zur Entwicklung eines metabolischen Syndromes verbunden ( OR 0.76, CI95% 0.64 – 0-90, p<  1.410.01) verbunden und einer 21% Wahrscheinlichkeit ein metabolisches Syndrom rückgängig zu machen (OR 1.21 CL 95% 1.04) (1).

Schlussfolgerung: Diese Resultate zeigen dass eine höhere Adherence zu einem mediterranen Lifestyle das Risiko zur Entwicklung eines metabolischen Syndromes senken kann, respektive die Wahrscheinlichkeit ein metabolisches Syndrom rückgängig zu machen erhöhen kann. Der Einfluss der mediterranen Diät schien dabei den grössten Effekt zu haben. Dies bei Patienten mit einer koronaren Herzerkrankung.

1. Romero-Cabrera JL et al. Adherence to a Mediterranean lifestyle improves metabolic Status in coronary heart disease patients: a prospective analysis from the Cardioprev study J Intern Med 2023, May 293; 574-588

Newsletter 66

Hintergrund: Trainieren ist gesund und hilft bei älteren Personen dem Muskelschwund zu verlangsamen. Schon regelmässiges spazieren während 5×30 Minuten pro Woche kann sich positiv auf die Gesundheit auswirken. Die Motivation zum Training ist jedoch nicht immer vorhanden. Eine Gruppe amerikanischer Forscher von der Universität Pennsylvania wollte diese Frage bei Labormäusen testen. Ihre Hypothese war, dass sich die Darmflora auch auf die Trainingsmotivation auswirken kann.

Ziel: Gibt es Unterschiede bei der Motivation zum Training abhängig von der Darmflora. Die Forscher fanden heraus, dass aktive Mäuse bis 20 km während 48 Std. im Hamsterrad rennen konnten, während faule Mäuse das Rad lieber von aussen betrachteten.

Resultate: Die Forscher fanden heraus, dass es keinen genetischen Unterschied zwischen aktiven und faulen Mäusen gab. Dafür waren die Aktivitätsunterschiede erklärbar durch Unterschiede in der Darmflora. Aktive Mäuse hatten mehr Bakterien, die spezifische Fettsäuren produzierten. Diese Fettsäuren stimulierten die Dopaminausschüttung in den Belohnungszentren des Gehirns, wenn die Mäuse intensiv im Rad trainierten. Das ausgelöste «High» förderte die weitere Motivation zum Training. Nachdem jedoch diese aktiven Mäuse mit Antibiotika behandelt wurden, die die Darmflora zerstörten, wurden sie inaktiv. Auch Mäuse, die in einer Bakterienfreien Umgebung aufwuchsen, zeigten sich faul und inaktiv. Nachdem man diesen Mäusen Bakterien von aktiven Mäusen implantierte wurden sie auch aktiv und begannen zu trainieren (1).

Schlussfolgerung: Die Darmflora kann bei Menschen verschiedene Krankheiten beeinflussen. Diese Studie zeigt, dass die Darmflora von Mäusen das Motivationsverhalten zum Training bei Mäusen beeinflussen kann. Es ist jedoch bis jetzt unklar, ob durch die Manipulation der menschlichen Darmflora auch das Motivationsverhalten beim Menschen beeinflusst werden kann.

1. Dohnalova L. et al. A microbiome dependent gut-brain pathway regulates motivation for exercise. Nature 2022 Dec22/29;612: 739

Newsletter 65

Hintergrund: Das optimale Gehrtraining-Rehabilitationsprogramm für Schlaganfallpatienten ist unklar. Insbesondere unklar ist die Mindestdauer und die Intensität des Gehtrainings. Diese Frage wollten amerikanische Forscher mit 2 unterschiedlichen Rehabilitationsprogrammen klären.

Ziel: Das Ziel war ein moderates Gehtrainingsprogramm gegenüber einem intensiven Trainingsprogramm zu vergleichen und die minimale Rehabilitationsperiode festzulegen. Dabei sollten Patienten, die an einem chronischem Schlaganfall mit Gehbehinderung litten, verglichen werden.

Methode: Zwischen Januar 2019 und April 2022 wurden in eine multicenter Studie Patienten mit andauernder Gehbehinderung 6 Monate nach Schlaganfall im Alter von 40 – 80 Jahren eingeschlossen.

Interventionen: Die Teilnehmer wurden randomisiert in 2 Gruppen (1:1) Gruppe A absolvierte ein High Intensity Training (HIT) und Gruppe B ein moderates aerobic Training (MAT). Beide Gruppen trainierten 3 x pro Woche während 45 Minuten für total 12 Wochen. Im HIT Protokoll wurden im schnellen Gehtraining intensive 30-60 sekundige Episoden, mit nachfolgenden 30-60 sekundigen Pausen eingelegt. Die Herzfrequenz durfte dabei nicht mehr als 60% der Herzfrequenzreserve ansteigen. Im MAT Protokoll wurde dabei ein zügiges Gehen mit einer Frequenz von 40 – 60% der mittleren aeroben Intensität angestrebt.

Resultate: 55 Teilnehmer mit einem Durchschnittsalter von 63 Jahren (36 Männer und 19 Frauen) haben teilgenommen. 27 Teilnehmer wurden in die HIT Gruppe und 28 in die MAT Gruppe eingeteilt. Das zeitliche Intervall seit dem Schlaganfall betrug im Schnitt 2.5 Jahre. Die Gehdistanz bei Studienbeginn im 6 Minuten Gehtest betrug im Schnitt 239 Meter. Die Teilnehmer nahmen an 84.6% Trainingsvisiten und 89.5% Testvisiten teil. Es wurden keine schweren Zwischenfälle in beiden Gruppen während den Trainingsperioden festgestellt.

Nach 4 Wochen hatten beide Gruppen ähnliche Resultatveränderungen im 6 Minuten Gehtest. HIT 27Meter, MAT 12 Meter. Nach 8 Wochen ( 58m vs 29m) und 12 Wochen ( 71 m vs 27 m) erreichte die HIT Gruppe grössere Unterschiede als die MAT Gruppe. Die HIT Gruppe zeigte zudem weitere Verbesserungen in sekundären Outcomeparametern wie der ausgeprägten Müdigkeit (1).

Schlussfolgerung: Ein HIT Gehtraining ist einem moderaten Gehtraining in der Rehabilitation von chronischen Schlaganfallpatienten überlegen. Allerdings benötigt die minimale Trainingsperiode mindestens 12 Wochen. Dies zeigt, dass auch 2 Jahre nach einem Schlaganfall eine intensive Rehabilitation bei mobilitätseingeschränkten Patienten messbare Resultate dokumentieren kann und deshalb sinnvoll ist.

1. Boyne P et al. Optimal Intensity and Duration of Walking Rehabilitation in Patients With Chronic Stroke: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol 2023 Feb